Dieta Cetogénica en Epilepsia Refractaria

Coordinador: Dr. Juan José García Peñas

Autores:

  • Isabel Pérez Sebastián
  • Michaela Prochazkova
  • Inmaculada Martínez Albaladejo
  • Paloma Ferrero Ortega
  • Mª Luz Ruiz-Falcó de Rojas
  • Juan José García Peñas
  • Elvira Cañedo Villarroya
  • Consuelo Pedrón Giner
  • Secciones de neurología y nutrición del Hospital Niño Jesús de Madrid

 

INTRODUCCIÓN

La epilepsia es una de las patologías neurológicas más comunes en la población pediátrica. Las cifras disponibles respecto a la incidencia anual de epilepsia infantil son muy variables, oscilando entre 41 y 100 casos por 100.000. En la mayoría de los casos se consigue un buen control de las crisis gracias a los fármacos antiepilépticos (FAE), sin embargo, hasta un 25% de los pacientes desarrollan una epilepsia refractaria. La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) definió el concepto de epilepsia refractaria (ER) como aquella situación de falta de respuesta a dos FAEs adecuadamente elegidos y pautados (bien en monoterapia o en combinación), entendiendo como falta de control cuando aparezcan crisis a lo largo de un año o las sufra en un tiempo inferior a tres veces el intervalo entre crisis que mostraba antes de iniciar el tratamiento.
La dieta cetogénica (DC) ha sido utilizada como tratamiento anticonvulsivo desde 1921. Posteriormente y con la aparición de nuevos fármacos antiepilépticos su uso disminuyó notablemente. Sin embargo, desde hace 20 años se ha vuelto a retomar, dado que persiste invariablemente la cifra del 25% de casos refractarios a FAE.
La dieta cetogénica es una dieta rica en grasa y pobre en proteínas y carbohidratos que obliga al organismo a utilizar la grasa como fuente de energía, como ocurre durante el ayuno. El metabolismo de los ácidos grasos genera un estado de estado de cetosis que por distintos mecanismos disminuye el número de crisis. Entre otros, se describe que la cetosis crónica activa canales de potasio K2P hiperpolarizando las neuronas y reduciendo la excitabilidad neuronal. También favorece el aumento de los niveles de glutamato que, tras su decarboxilación mediada por la glutamato decarboxilasa, se convierte en ácido gamma-amino butírico o GABA, que es uno de los principales neurotransmisores inhibidores del sistema nervioso.
Distintos estudios han puesto de manifiesto la falta de relación entre la mejoría en las crisis convulsivas y los niveles de cuerpos cetónicos, por lo que se sugiere que deben existir otros mecanismos asociados a la dieta cetogénica con efectos favorables sobre las convulsiones. Estos cambios metabólicos optimizarían el metabolismo celular activando programas bioquímicos y genéticos en el cerebro en respuesta a la cetosis, a la reducción de glucosa, al aumento de los ácidos grasos y a la mejora de las reservas bioenergéticas mitocondriales.

Existen diferentes tipos de dieta cetogénica (clásica, con triglicéridos de cadena media, Atkins modificada, bajo índice glucémico) en función de la proporción de grasas / hidratos de carbono + proteínas que varía entre 4:1 a 1:1.

Los principales efectos adversos relacionados con la dieta cetogénica son, en general, de poca gravedad. Se han descrito alteraciones metabólicas (hipoglucemia, hiperuricemia, hipercolesterolemia, hipocalcemia, hipomagnesemia y acidosis metabólica) gastrointestinales  (vómitos, estreñimiento o diarrea y dolor abdominal), renales (litiasis renal), osteoporosis (si la dieta se mantiene durante > de 2 años), estancamiento ponderoestatural

Durante algunos años la dieta cetogénica no se ha recomendado en pacientes menores de dos años por la posibilidad de que esta afectara al crecimiento y desarrollo. Sin embargo, publicaciones posteriores (Wheles, 1995, Nordli, 2001, Klepper 2002) demostraron la seguridad de la misma y el posible beneficio de ésta en pediatría.
Actualmente existen datos que apoyan el uso de dieta cetogénica en determinadas entidades (espasmos infantiles, las convulsiones mioclónicas, la esclerosis tuberosa, el síndrome de Doose, el síndrome de Dravet, el síndrome de Rett, el síndrome de Lennox-Gastaut). En concreto, en la deficiencia del transportador de glucosa (GLUT-1) y en la deficiencia de la piruvato deshidrogenasa (PDH) se indica de forma inicial, como tratamiento de elección.
Algunos tipos de epilepsia son especialmente devastadores en la infancia por presentarse en edades críticas del neurodesarrollo y ocasionar un grave deterioro neurocognitivo: éstas son los estatus epilépticos refractarios, las encefalopatías epilépticas y la hipsarritmia de difícil control. El tratamiento precoz con dieta cetogénica, antes de que el deterioro sea irreversible, podría mejorar el pronóstico de estas enfermedades. El uso de dieta cetogénica en estas patologías ya está establecido, pero esta línea de tratamiento es habitualmente relegada a fases tardías.  
Apoyando la bibliografía descrita, en nuestro centro se emplea la dieta cetogénica como alternativa terapéutica desde hace años en todas las franjas de edad, aunque faltan estudios prospectivos al respecto para valorar su mayor efectividad al instaurarse en fases precoces.

 

OBJETIVOS

Objetivo primario:
Describir la utilidad de la dieta cetogénica como herramienta terapéutica precoz en pacientes menores de 18 años en situaciones de descompensación aguda con crisis repetidas de difícil control.

Objetivos secundarios:
Identificar los cuadros clínicos en los que la dieta es más eficaz en cuanto al control de crisis.
Definir si existe mejor respuesta en función de la edad.

 

MATERIAL Y MÉTODOS

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Estudio multicéntrico observacional descriptivo de carácter prospectivo. Se recogerán pacientes de centros españoles con especialidad de Neuropediatría en los que se haya instaurado dieta cetogénica por crisis de difícil control y que cumplan los criterios de inclusión de los siguientes grupos:

Grupo 1: pacientes menores de 18 años con estatus epiléptico o crisis repetitivas en las primeras 72 horas que no responden a línea habitual de actuación en estatus epiléptico.

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Grupo 2: encefalopatías epilépticas o síndromes epilépticos de inicio en los primeros 2 años de vida con crisis que no respondan al menos a 2 líneas de fármacos antiepilépticos.

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Grupo 3: espasmos infantiles con hipsarritmia con crisis de difícil control.

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Definimos crisis de difícil control aquellas crisis epilépticas que no responden a pesar de haber instaurado 2 líneas de tratamiento antiepiléptico adecuadamente seleccionado.

Los centros participantes serán:

  • Hospital Universitario Infantil Niño Jesús, Madrid (HNJ)
  • Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid (HGM)
  • Hospital Universitario La Paz, Madrid (HLP)
  • Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid (HPH)
  • Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid (FJD)
  • Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid (12O)
  • Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (HMS)
  • Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona (SJD)
  • Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia (HLF)
  • Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla (HVR)
  • Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla (HVM)

Se remitirá a los centros la documentación completa del estudio una vez aprobada por el CEIC del hospital Niño Jesús. La información se recogerá de forma codificada.

Identificación de pacientes:
A cada paciente se le asignará un código con las siglas del centro de procedencia y un número correspondiente al orden de inclusión (ej: Hospital Niño Jesús, primer paciente: HNJ1).

Periodo de inclusión
Desde 1 de junio 2016 al 31 de mayo 2017.

Duración de estudio
Desde 1 de junio de 2016 al 31 de diciembre de 2017.

Criterios de inclusión:

  • - Pacientes menores de 18 años.
  • - Consentimiento informado firmado.

Criterios de inclusión grupo 1:

  • Estatus epiléptico: crisis clínica y/o eléctrica, de más de 30 minutos de duración que persiste a pesar de haber recibido un tratamiento primera línea (benzodiazepinas) y uno o dos medicamentos de segunda línea (fenitoina, fenobarbital, levetiracetam o ácido valproico).
  • Crisis agudas repetitivas.

Criterio inclusión grupo 2:

  • Pacientes epilépticos menores de 24 meses con crisis no controlables a pesar de 2 FAEs.

Criterio inclusión grupo 3:

  • Síndrome de West refractario al tratamiento convencional con 2 pautas de medicación de primera línea.
  • Menor de 12 meses.
  • Espasmos epilépticos refractarios.
  • Patrón EEG de hipsarritmia mantenido.

Criterios exclusión:

  • Pacientes que hayan tenido tratamiento con dieta cetogénica sin respuesta.
  • Existencia de enfermedades metabólicas que contraindiquen de forma absoluta el uso de la DC (deficiencia de piruvato carboxilasa, trastornos de la cetogénesis, trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa o aciduria glutárica tipo II, porfiria aguda intermitente o deficiencia primaria de carnitina).

Se registrarán como variables iniciales:

  • Epidemiológicas: sexo, edad de inicio de las crisis, edad de inicio de la dieta, antecedentes personales.
  • Clínicas: semiología de las crisis.
  • Lugar de atención del paciente (hospitalizado, UCIP).
  • Síndrome epiléptico.
  • Etiología.
  • Tipo de dieta utilizada.
  • Tratamiento: tratamiento antes del evento crítico de difícil control, tratamiento antes de instaurar la dieta y tratamiento a la semana, al mes, a los 3 meses y a los 6 meses desde el inicio de la dieta.
  • Electrofisiología: características del trazado EEG de base, presencia o no de más de un foco epiléptico, datos de encefalopatía epiléptica.
  • Neuroimagen.

 

Se registrarán como variables evolutivas:

Crisis epilépticas: evolución en el número (como reducción del % de crisis a la semana, al mes, a los 3 meses y a los 6 meses del inicio de la cetosis)  y características de las crisis.
Se clasificará la eficacia según la reducción de crisis en: <50%, 50-90%, >90%, no respuesta (no cambio en el número de crisis)
Efectos secundarios destacados inmediatos (en el primer mes):
Metabólicos: hipoglucemia, acidosis (controles analíticos seriados y en función de sospecha clínica).
Digestivos: vómitos, diarrea (revisión clínica y, según sospecha, valoración analítica).
Evolución en registro EEG / VEEG según evolución clínica.

 

Consentimiento Informado

Los padres ó representantes legales de los participantes en el presente estudio serán informados del mismo por escrito. No se entregará documento de consentimiento informado adaptado para los pacientes mayores de 12 años susceptibles de participar en el mismo (grupo 1) ya que su situación clínica en el momento de inclusión no permitirá la toma de decisiones.

 

Análisis de datos

Al tratarse de un estudio descriptivo, los datos se expresarán a través de la mediana y el rango, en el caso de variables cuantitativas continuas, y utilizando porcentajes en el caso de variables categóricas. Se utilizarán representaciones gráficas de los datos más relevantes.

 

Seguro

No se considera necesario la realización de un seguro para los pacientes participantes ya que se trata de un estudio de recogida de datos en pacientes sin exponer a los mismos a ningún factor de riesgo adicional, la inclusión del paciente en el estudio no modifica la actuación terapéutica.
FINANCIACIÓN
El presente estudio está financiado en forma de beca formativa por parte de NUTRICIA a las residentes de especialidad de neuropediatría.

BIBLIOGRAFÍA

  • Ville, D., Chiron, C., Laschet, J., & Dulac, O. (2015). The ketogenic diet can be used successfully in combination with corticosteroids for epileptic encephalopathies. Epilepsy & Behavior, 48, 61–65.
  • Pablos-Sanchez, T., Oliveros-Leal, L., Nunez-Enamorado, N., Camacho-Salas, A., Moreno-Villares, J. M., & Simon-De las Heras, R. (2014). Experiencia en el tratamiento con dieta cetogenica de la epilepsia refractaria en la edad pediatrica. Revista de Neurologia, 58(2), 55–62.
  • Caraballo, R. H., Flesler, S., Armeno, M., Fortini, S., Agustinho, A., Mestre, G., … Escobal, N. (2014). Ketogenic diet in pediatric patients with refractory focal status epilepticus. Epilepsy Res, 108(10), 1912–1916.
  • Rubenstein, J. E. (2008). Use of the ketogenic diet in neonates and infants. Epilepsia, 49(SUPPL. 8), 30–32.
  • Wheless JW. (1995) The ketogenic diet: fa(c)t or fiction. JChild Neurol 10: 419–423.
  • Nordli DR Jr, Kuroda MM, Carroll J. (2001) Experience with the ketogenic diet in infants. Pediatrics 108: 129–133.
  • Klepper J, Leiendecker B, Bredahl R, Athanassopoulos S, Heinen F, Gertsen E, Florchen A, Metz A, Voit T. (2002) Introduction of a keto- genic diet in young infants. JInherit Metab Dis 25:449–460.

Contacto

Secretaría Técnica de la Sociedad Española de Epilepsia
Afid Congresos SL
Tel.: 603689784
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